Seine Reise begann 1436 mit seiner Geburt am 6. Juni in Königsberg als Sohn des Müllers Johannes Müller Senior. Über seine Jugend ist bisher nur wenig bekannt, außer dass er bereits in jungen Jahren umfangreiche astronomische Kenntnisse besaß.
1450, mit 14 Jahren, immatrikulierte er sich an der Wiener Universität und lernte dort seinen Mentor und Lehrmeister Georg von Peuerbach kennen. Zwei Jahre nach seiner Immatrikulation war er bereits Baccalaureus und weitere fünf Jahre später Magister. Zu dieser Zeit lehrte er schon im Rahmen des Wiener Lehrprogrammes Mathematik. 1461 beschloss Peuerbach, mit Kardinal Basilius Bessarion an einer Übersetzung des Almagest zu arbeiten. Während dieser Zusammenarbeit lernte auch Regiomontanus den Kardinal kennen.
Im selben Jahr lud Bessarion sowohl Peuerbach als auch seinen Schüler nach Rom ein, um dort weiter an der Übersetzung arbeiten zu können. Peuerbach starb jedoch unerwartet vor Beginn der Reise, daher begaben sich nur Regiomontanus und Bessarion nach Rom.
Nach Beendigung der Übersetzung blieb Regiomontanus zwei weitere Jahre in Italien. Diese verbrachte er 1463 in Ferrara und Venedig sowie 1464 in Padua. Italien sollte er erst im Jahr 1476 wiedersehen.
1467 reiste Regiomontanus nach Ofen, einem Teil des heutigen Budapest in Ungarn, um dort im Auftrag von Erzbischof Gran an der Herstellung einiger astronomischer Tafeln zu arbeiten. Dies tat er zusammen mit Marcin Bylica, dem Hofastronomen des ungarischen Königs Matthias Corvinus.
1471 zog er im Auftrag des selben Königs nach Nürnberg, um die hergestellten Tafeln weiter zu verbessern. Dort blieb er bis 1476, führte Himmelsbeobachtungen durch und eröffnete währenddessen seine eigene Druckerei, mit dem Hintergrund, die auf der Basis seiner Beobachtungen erstellten Tafeln selber abdrucken zu können. Dazu sollte es allerdings nie kommen.
1476 erhielt Regiomontanus eine Einladung von Papst Sixtus IV. Dieser bat ihn, noch einmal eine Reise nach Rom anzutreten, um an der Kalenderreform mitwirken zu können. Dieser Einladung kam er noch im selben Jahr nach. Jedoch konnte er die Kalenderreform nicht mehr maßgeblich vorantreiben, da er einige Monate später am 6. Juli 1476 im Alter von 40 Jahren verstarb.
Hier ist noch eine Karte, die die Station in seinem Leben noch einmal grafisch zeigt.
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